Το 1945, δημοσιεύθηκε το πρώτο του διήγημα με τίτλο «Μύριαμ», για το οποίο του απονεμήθηκε τον επόμενο χρόνο το βραβείο Ο. Henry Memorial Award. Η βράβευση αυτή, είχε ως αποτέλεσμα να ενδιαφερθεί για το έργο του ο εκδότης Μπένετ Σερφ, γεγονός που οδήγησε τελικά στην υπογραφή ενός συμβολαίου με τον εκδοτικό οίκο Random House, για την έκδοση ενός μυθιστορήματος.
Το μυθιστόρημά του, «Άλλες φωνές, άλλοι τόποι» εκδόθηκε το 1948 και εδραίωσε την φήμη του, ενώ αποτέλεσε επίσης σημαντική εμπορική επιτυχία πωλώντας περισσότερα από 26.000 αντίτυπα. Ο Καπότε περιέγραψε το έργο του, ως «μία προσπάθεια να εξορκίσει δαίμονες». Ακολούθησε μία συλλογή διηγημάτων «A Tree of Night and Other Stories» και η νουβέλα «The grass harp», μία φανταστική ιστορία βασισμένη στην περίοδο της ζωής του στην Αλαμπάμα. Την δεκαετία του 1950 ασχολήθηκε ενεργά με το θέατρο, τη δημοσιογραφία, καθώς και με τον κινηματογράφο, ολοκληρώνοντας το σενάριο της ταινίας «Συμβόλαιο με τον Διάβολο», του Τζον Χιούστον.
To Νοέμβριο του 1959, η είδηση για τέσσερις ανεξήγητους φόνους των μελών μίας οικογένειας στο Κάνσας προκάλεσε το ενδιαφέρον του Καπότε, ο οποίος ξεκίνησε μία παρατεταμένη έρευνα του γεγονότος, που θα του παρείχε τη βάση για το επόμενο μυθιστόρημά του, με τίτλο «Εν ψυχρώ».
Σημαντική βοήθεια κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της έρευνας, πρόσφερε η συγγραφέας και παιδική φίλη του, Χάρπερ Λι, η οποία ταξίδεψε μαζί του στον τόπο του εγκλήματος και καλλιέργησε σχέσεις με την τοπική κοινωνία προκειμένου να εκμαιεύσουν πληροφορίες, μέσα από προσωπικές συνεντεύξεις. Το «Εν Ψυχρώ» ολοκληρώθηκε το 1966 και αποτέλεσε κατά πολλούς το πλέον πετυχημένο έργο του, τόσο εμπορικά όσο και καλλιτεχνικά. Ο ίδιος, επιθυμούσε να δημιουργήσει ένα νέο είδος λογοτεχνίας, το οποίο θα συνδύαζε τις καθιερωμένες λογοτεχνικές μεθόδους με την δημοσιογραφικού τύπου εξιστόρηση ενός πραγματικού γεγονότος.
Η έκδοση του «Εν Ψυχρώ» συνοδεύθηκε από ένα πολυδιαφημισμένο πάρτι που διοργάνωσε ο Καπότε στις 28 Νοεμβρίου του 1966, το οποίο αναγνωρίζεται ως ένα ιδιαίτερο γεγονός της δεκαετίας του 1960. Από την αρχή της σταδιοδρομίας του, ο Καπότε είχε καλλιεργήσει σχέσεις με άλλους συγγραφείς και καλλιτέχνες, προσωπικότητες της υψηλής κοινωνίας, αλλά και διεθνείς διασημότητες, προκαλώντας συχνά την προσοχή των μέσων ενημέρωσης για την ταραχώδη κοινωνική του ζωή, καθώς και τη δηλωμένη ομοφυλοφιλία του.
Επόμενο λογοτεχνικό έργο του Καπότε αποτέλεσε το – ημιτελές τελικά – μυθιστόρημα «Όταν οι προσευχές εισακούονται», όπου επιχείρησε να περιγράψει την ζωή των πλούσιων και διάσημων φίλων του. Απόσπασμα του έργου δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Esquire το 1975, προκαλώντας την αντίδραση αρκετών φίλων του κάποτε, γιατί αποκάλυπτε προσωπικά στοιχεία.
Στα τελευταία χρόνια της ζωής του απομονώθηκε, πιθανώς εξαιτίας της απόρριψης πολλών φίλων του και υιοθέτησε μία άκρως εκκεντρική συμπεριφορά στις δημόσιες εμφανίσεις του, ενδεχομένως απόρροια του αλκοολισμού και της κατάχρησης άλλων ναρκωτικών ουσιών. Το τελευταίο λογοτεχνικό έργο του, που δημοσιεύθηκε ενώ βρισκόταν στη ζωή, ήταν η συλλογή διηγημάτων «Μουσική για χαμαιλέοντες», το 1980.
Πέθανε στις 25 Αυγούστου 1984, ύστερα από υπερβολική δόση χαπιών, σε ηλικία 59 ετών. Ο θάνατός του συνέβη στην οικία της φίλης του, Τζοάν Κάρσον, πρώην συζύγου του Τζόνυ Κάρσον, στις τηλεοπτικές εκπομπές του οποίου ήταν συχνά καλεσμένος ο Καπότε.
Στα τέλη Σεπτεμβρίου 2016 οι στάχτες του Τρούμαν Καπότε δημοπρατήθηκαν και παραδόθηκαν σε ανώνυμο πλειοδότη από το Λος Άντζελες, έναντι 43.750 δολαρίων. Οι στάχτες είχαν μείνει «αδέσποτες» μετά τον θάνατο της Τζοάν Κάρσον, που τις διατηρούσε σε δοχείο στο σπίτι της από το 1984.