Γεννήθηκε στις 27 Δεκμβρίου του 1948, στο Σατωρού. Ο πατέρας του ήταν μεταλλωρύχος. Στα 13 του χρόνια παράτησε το σχολείο, ενώ στα 15 του πήγε στο Παρίσι, για να σπουδάσει τη δραματική τέχνη. To 1965, έπαιξε για πρώτη φορά σε κινηματογραφική ταινία, η οποία ήταν μικρού μικρού μήκους και είχε τίτλο «Le Beatnik et le Minet». Στη συνέχεια, ενσωματώθηκε στο θίασο του Ζαν-Λουί Κοσέ και, έπειτα, συμμετείχε στην τηλεοπτική σειρά «Rendez vous a Badenberg». Εκείνη την περίοδο γνώρισε τους Ρυφύς και Ρομάν Μπυτέιγ, με τους οποιούς έπαιξε στο θέατρο «Café de la Gare».Ακολούθησαν μικροί ρόλοι σε μεγάλου μήκους ταινίες, όπως το «Ναταλί Γκρανζέ» της Μαργκερίτ Ντυράς, η οποία είχε παταγώδη αποτυχία.
Το 1974, έπαιξε τον πρώτο του πρωταγωνιστικό ρόλο, στην ταινία «Ο Χορός των Διεφθαρμένων» του Μπερτράν Μπλιε, ο οποίος ήταν μέλος της επιτροπής του Φεστιβάλ των Καννών. Το 1976, συμπρωταγωνίστησε με την Ορνέλλα Μούτι στην ταινία «Η τελευταία γυναίκα» και στο «1900», του Μπερνάρντο Μπερτολούτσι. Το 1980, κέρδισε το βραβείο Σεζάρ, χάρις στην ερμηνεία του στο «Το τελευταίο μετρό», στην οποία συμπρωταγωνίστησε με την Κατρίν Ντενέβ και σκηνοθέτης ήταν ο Φρανσουά Τρυφώ. Μέσα στην ίδια χρονιά συνεργάστηκε, και πάλι, με τον Μωρίς Πιαλά, για την ταινία «Λούλου».
Το 1981, πρωταγωνίστησε στην ταινία του Ντανιέλ Βιν, «Η επιστροφή του Μαρτέν Γκερ» και το 1982, στο «Δαντών», του Αντρέι Βάιντα. Το 1985, κέρδισε το βραβείο του καλύτερου ηθοποιού, στο Φεστιβάλ Κινηματογράφου της Βενετίας, αφού πρωταγωνίστησε στο «Police» του Μωρίς Πιαλά. Την επόμενη χρονιά πρωταγωνίστησε στο «Ζαν ντε Φλορέτ» του Κλωντ Μπερρί. Το 1987, συνεργάστηκε και πάλι με τον Πιαλά στην ταινία “Κάτω από τον ήλιο του σατανά”, συμπρωταγωνιστώντας, παράλληλα, με την Σαντρίν Μπονέρ, ενώ το 1988, συμπρωταγωνίστησε με την Ιζαμπέλ Αντζανί στο «Camille Claudel».
Το 1990, συνεργάστηκε με τον Ζαν-Πωλ Ραππενώ για την ταινία «Συρανό ντε Μπερζεράκ», χάρις στην ερμηνεία του στην οποία, κέρδισε το βραβείο Σεζάρ, το βραβείο καλύτερου ηθοποιού του Φεστιβάλ των Καννών, ενώ προτάθηκε και για ένα βραβείο Όσκαρ. Την ίδια χρονιά κέρδισε το Χρυσό Γάντι του καλύτερου ηθοποιού, πρωταγωνιστώντας στην ταινία του Πίτερ Ουϊαρ, «Η πράσινη κάρτα».
Το 1991, συνεργάστηκε σε επαγγελματικό επίπεδο, για πρώτη φορά με το γιο του Γκιγιώμ, στην ταινία «Όλα τα πρωινά του κόσμου» του Αλαίν Κορνώ. Το 1992, στην ταινία «1492: Conquest of Paradise» είχε τον ρόλο του Χριστόφορου Κολόμβου. Το 1994, πρωταγωνίστησε στην ταινία του Υβ Ανζελό, «Ο συνταγματάρχης Σαμπέρτ» και στο «My Father the Hero». Το 1996, έπαιξε στο «Hamlet». Την ίδια χρονιά του απονεμήθηκε ο τίτλος του «Ιππότη της Λεγεώνας της Τιμής».
Το 1998, πρωταγωνίστησε στην ταινία «Το Σιδηρούν Προσωπείον» (μαζί με τους Τζέρεμυ Άιρονς, Λεονάρντο Ντι Κάπριο, Τζων Μάλκοβιτς, Γκάμπριελ Μπερν και Χιου Λώρι). Το 1999, είχε τον ρόλο του Οβελίξ στην ταινία «Αστερίξ και Οβελίξ εναντίον Καίσαρα», συμπρωταγωνιστώντας με τον Κριστιάν Κλαβιέ. Η ταινία αυτή προτάθηκε για τέσσερα βραβεία Σεζάρ, κερδίζωντας τα τρία από αυτά. Το 2000, έπαιξε στο «Vatel» του Ρόλαντ Ζοφέ. και συμπρωταγωνίστησε με την Γκλεν Κλόουζ στην ταινία «Τα 102 σκυλιά της Δαλματίας».
Το 2002, είχε και πάλι το ρόλο του Οβελίξ, στην ταινία «Αστερίξ και Οβελίξ: επιχείρηση Κλεοπάτρα», στην οποία έπαιξε και η Μόνικα Μπελλούτσι και έκοψε 15 εκατομμύρια εισιτήρια μόνο στη Γαλλία. Την ίδια χρονιά, έπαιξε στην ταινία «Between Strangers», με τη Σοφία Λόρεν και τον Μάλκολμ ΜακΝτάουελ. Το 2004, έπαιξε στο «Ο χρόνος που κυλά» του Αντρέ Τισενέκαι την επόμενη χρονιά, συνεργάστηκε ξανά με τον Μπερτράν Μπλιε για το «Πόσο μ’αγαπάς;». Το 2006, πρωταγωνίστησε στο «Paris, je t’aime».
Την ίδια χρονιά, μάλιστα, του απονεμήθηκε το βραβείο Στανισλάφσκι, στο Φεστιβάλ Κινηματογράφου της Μόσχας, για την καριέρα του στο χώρο της υποκριτικής. Το 2008, ξαναπήρε το ρόλο του Οβελίξ, για το «Ο Αστερίξ στους Ολυμπιακούς Αγώνες», μαζί με τους Κλοβί Κορνιγιάκ και Αλαίν Ντελόν. Η ταινία αυτή είχε προϋπολογισμό 78 εκατομμύρια ευρώ. Το 2010, πρωταγωνίστησε στις ταινίες “Mammuth” και «Potiche» (στη δεύτερη μαζί με την Κατρίν Ντενέβ). Tο 2012, πρωταγωνίστησε στο «Αστερίξ και Οβελίξ στη Βρετανία» και στο «Ο άνθρωπος που γελά».
Το 2012, ο Ντεπαρντιέ κατέφυγε στο Βέλγιο, μετά από μέτρα που πήρε η κυβέρνηση του Φρανσουά Ολλάντ για την υψηλή φορολόγηση των πλουσίων. Ο πρωθυπουργός της Γαλλίας Ζαν-Μαρκ Αιρώ χαρακτήρισε την ενέργειά του αυτή αξιοθρήνητη και ο ηθοποιός, αντιδρώντας, απαρνήθηκε τη γαλλική υπηκοότητα, με τις ηθοποιούς Κατρίν Ντενέβ και Μπριζίτ Μπαρντό να στηρίζουν την απόφασή του (η πρώτη έστειλε ανοιχτή επιστολή προς τους επικριτές του), ενώ ο πρόεδρος της Ρωσίας, Βλαντιμίρ Πούτιν, δήλωσε ότι, δεν θα έφερε αντίρρηση εάν ο Ντεπαρντιέ ζητούσε ρωσικό διαβατήριο.
Ο εκπρόσωπός του, όμως, δήλωσε άγνοια για τη δήλωση αυτή, καθώς και για τις προθέσεις του, ενώ ο πρόεδρος της Τσετσενίας γνωστοποίησε πως, θα υποδεχόταν με χαρά το Γάλλο ηθοποιό. Εκτός από τη βελγική και τη ρωσική υπηκοότητα, αρκετά πιθανό φαινόταν για τον ηθοποιό να γίνει πολίτης του Μαυροβουνίου. Τελικά, στις 3 Ιανουαρίου του 2013, ο Πούτιν υπέγραψε διάταγμα, το οποίο παρείχε στον Ντεπαρντιέ τη ρωσική υπηκοότητα.