Ο David Cronenberg γεννήθηκε στο Τορόντο και από παιδί ξεκίνησε να γράφει συνεχώς. Εκδήλωσε έντονο ενδιαφέρον για τις φυσικές επιστήμες και κυρίως, για τη βοτανική, κάτι που τον οδήγησε στο Πρόγραμμα Επιστημών του Πανεπιστημίου του Τορόντο το 1963, αλλά γρήγορα εγκατέλειψε αυτές τις σπουδές και γράφτηκε στο πρόγραμμα αγγλικής γλώσσας και φιλολογίας. Το ενδιαφέρον του για τον κινηματογράφο εκδηλώθηκε όταν είδε την ταινία Winter Kept Us Warm (1966) του συμφοιτητή του, David Secter, οπότε και ξεκίνησε να μαθαίνει την τέχνη του κινηματογράφου, φτιάχνοντας δύο φιλμ των 16mm: Transfer και From The Drain.
Ο Cronenberg θεωρείται βασικός εισηγητής των ταινιών σωματικού τρόμου (body horror), οι οποίες παρουσιάζουν τη σωματική μετάλλαξη του ανθρώπου μέσα από μολύνσεις που προκαλούν τη σωματική μεταμόρφωση και μέσα από τις πρώτες ταινίες του, εξερεύνησε αυτή την οπτική μέσα από το genre της επιστημονικής φαντασίας, για να επεκταθεί στη συνέχεια της καριέρας του πέρα από τα στενά όρια του είδους.
Στο φιλμικό σύμπαν του Cronenberg εξερευνούνται οι ανθρώπινοι φόβοι και το εξωτερικό και κοινωνικό στοιχείο μπλέκεται με το σωματικό και επηρεάζει τον εσωτερικό κόσμο των ηρώων. Στο Videodrome (1983) που θεωρείται must ταινία στην cult science fiction φιλμογραφία, η εσωτερική τάξη των ηρώων διαταράσσεται από την σχέση με την τεχνολογία, προτείνοντας μια οπτική α λα Marshall McLuhan όπου «τα μέσα είναι η προέκταση του εαυτού μας». Σε παρόμοια φιλοσοφική βάση, αλλά από τη σκοπιά της επιστημονικής και βιολογικής μεταμόρφωσης κινείται και η ταινία The Fly (1986), όπου ο καφκικός πρωταγωνιστής επιστήμονας μεταμορφώνεται μέσα από τα επιστημονικά του πειράματα σε μια γιγάντια μύγα.
Με τον Vladimir Nabokov και τον William S. Burroughs να αποτελούν μεγάλες του επιρροές, το 1991 έκανε την ταινία Naked Lunch, η οποία αποτελεί μία χαλαρή μεταφορά του ομώνυμου βιβλίου του δεύτερου και εκπροσώπου της συγγραφικής beat γενιάς. Η ταινία δανείζεται επεισόδια από το βιβλίο και τα συνδυάζει με βιογραφικά στοιχεία της ζωής του Burroughs, με το αποτέλεσμα να είναι η μάλλον πιο χαρακτηριστική ταινία του Cronenberg γύρω από το προσωπικό χάος και την ψυχολογική σύγχυση.
Το 2004 το περιοδικό Science Fiction τον ανακήρυξε δεύτερο καλύτερο σκηνοθέτη στην ιστορία του genre, ενώ την ίδια χρονιά η Guardian τον κατέταξε στην 9η θέση σε λίστα με τους 40 καλύτερους σκηνοθέτες του κόσμου. To 2014 έγινε μέλος του Τάγματος του Οντάριο, ως ο πιο αναγωρισμένος Καναδός κινηματογραφιστής παγκοσμίως.