Οι εξαιρετικές του υποκριτικές ικανότητες φάνηκαν σε ταινίες που σκηνοθέτησε ο ελληνοαμερικανός Ελία Καζάν την δεκαετία του 1950, όπως το «Λεωφορείον ο Πόθος» και «Το λιμάνι της αγωνίας». Το δραματικό ύφος τού ωραίου, ασυμβίβαστου και καταστρεπτικού ή αυτοκαταστροφικού νέου, που εισήγαγε ο Μπράντο, επηρέασε πολλούς μεταγενέστερους Αμερικανούς ηθοποιούς, όπως ο Τζέιμς Ντην, ο Πωλ Νιούμαν και ο Ρόμπερτ Ντε Νίρο. Το Αμερικανικό Ινστιτούτο Κινηματογράφου τον έχει κατατάξει τέταρτο στη λίστα με τους 25 μεγαλύτερους σταρ όλων των εποχών.

Το 1944 ανέλαβε τον πρώτο του μεγάλο ρόλο στην δραματική θεατρική κωμωδία «Θυμάμαι τη Μαμά», που παίχθηκε στο Μπρόντγουεϊ της Νέας Υόρκης. Η παράσταση απέτυχε οικονομικά, αλλά οι κριτικές για τον Μπράντο ήταν ιδιαιτέρως καλές. 

Το 1950 ο Μπράντο έκανε το ντεμπούτο του στη μεγάλη οθόνη αναλαμβάνοντας τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην ταινία του Φρεντ Τσίνεμαν, «Το Κορμί μου σου Ανήκει».

Το 1951, ο Μπράντο υποδύθηκε τον Στάνλεϋ Κοβάλσκι στην κινηματογραφική μεταφορά του «Λεωφορείον ο Πόθος», πάλι σε σκηνοθεσία Ελία Καζάν. Για τον ρόλο αυτό, καθώς και για τους πρωταγωνιστικούς του ρόλους στις ταινίες «Βίβα Ζαπάτα!» (1952) και «Ιούλιος Καίσαρ» (1953), ο Μπράντο προτάθηκε για το βραβείο Όσκαρ. Τελικά, ο Μπράντο τιμήθηκε με Όσκαρ Α’ Ανδρικού Ρόλου το 1954 για τον ρόλο τού Τέρρυ Μαλλόυ στην ταινία του Ελία Καζάν «Το λιμάνι της αγωνίας».

Στα τέλη της δεκαετίας του 1950 και καθ’ όλη την δεκαετία του 1960, ο Μπράντο πρωταγωνίστησε σε μέτριες έως κακές ταινίες που δεν ανταποκρίνονταν στο υποκριτικό του ταλέντο. Η επιστροφή του Μπράντο σε σημαντικούς ρόλους έγινε με τις ταινίες του Φράνσις Φορντ Κόπολα «Ο Νονός» (1972) και «Αποκάλυψη, Τώρα!» (1979).

Για τον ρόλο τού Βίτο Κορλεόνε στον Νονό, ο Μπράντο τιμήθηκε με το βραβείο Όσκαρ, αλλά αρνήθηκε να παραλάβει ο ίδιος το βραβείο, διαμαρτυρόμενος έτσι για την κακομεταχείριση των αυτοχθόνων Ινδιάνων στις ΗΠΑ. Μία άλλη ταινία στην οποία πρωταγωνίστησε ο Μπράντο, και η οποία προκάλεσε έντονες αντιπαραθέσεις κριτικών για τον ερωτισμό της, ήταν το «Το Τελευταίο Τανγκό στο Παρίσι» (1972) σε σκηνοθεσία του Μπερνάρντο Μπερτολούτσι.

Στα τελευταία χρόνια της ζωής του, ο Μπράντο ανέλαβε ρόλους και πάλι σε μέτριες έως κακές ταινίες, με εξαίρεση τις ταινίες «Μια σκληρή λευκή εποχή» (1989, υποψ. για Όσκαρ β’ ανδρικού ρόλου), «Ο Αρχάριος» (1990) και «Ντον Χουάν ΝτεΜάρκο» (1995).

Η προσωπική ζωή του Μπράντο υπήρξε το ίδιο ταραγμένη με την επαγγελματική του ζωή. Πάλεψε για τα ανθρώπινα δικαιώματα και για την αποκατάσταση των αυτοχθόνων Ινδιάνων των ΗΠΑ. Παντρεύτηκε τρεις φορές και απέκτησε έντεκα παιδιά, από τις συζύγους του, τις ερωμένες του καθώς και από υιοθεσία. Αγάπησε με πάθος την Ταϊτή και έζησε εκεί για ένα μεγάλο μέρος της ζωής του.

Τον Μάιο του 1990, ο πρωτότοκος γιος του Μπράντο, ο Κριστιάν, δολοφόνησε τον εραστή της ετεροθαλούς αδελφής του, Τσεγιέν. Αργότερα ο Κριστιάν καταδικάστηκε σε φυλάκιση 10 ετών, ενώ η Τσεγιέν αυτοκτόνησε σε ηλικία 25 ετών, τον Απρίλιο του 1995.

Φορτωμένος με υπέρογκα χρέη και υπέρβαρος, ο Μάρλον Μπράντο έπασχε από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και καρκίνο του ύπατος. Απεβίωσε την 1η Ιουλίου του 2004 στο Ιατρικό κέντρο Ρόναλντ Ρήγκαν του UCLA, λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας από πνευμονική ινωμάτωση με επισωρευτική καρδιακή ανεπάρκεια, στην ηλικία των 80 ετών.