Ο Χέτφιλντ είναι κυρίως γνωστός ως ρυθμικός κιθαρίστας του συγκροτήματος, αλλά περιστασιακά παίζει lead κιθάρα στο στούντιο και σε συναυλίες. Ο Χέτφιλντ έγινε ένα από τα ιδρυτικά μέλη των Metallica τον Οκτώβριο του 1981, όταν απάντησε σε μια αγγελία του ντράμερ Λαρς Ούρλιχ στην εφημερίδα του Λος Άντζελες, «The Recycler».

Το 2009, ο Χέτφιλντ κατετάγη στην όγδοη θέση στο βιβλίο του Joel McIver με τους 100 σπουδαιότερους κιθαρίστες του χέβι μέταλ, καθώς και στην 24η θέση του καταλόγου των 100 σπουδαιότερων τραγουδιστών του είδους, όλων των εποχών από το «Hit Parader». Στον κατάλογο του περιοδικού «Rolling Stone» για τους μεγαλύτερους κιθαρίστες όλων των εποχών, ο Χέτφιλντ βρισκόταν στην 87η θέση.

Οι μουσικές του επιρροές προέρχονται από τα Hard Rock συγκροτήματα της δεκαετίας του ’70 και τα New Wave of British Heavy Metal συγκροτήματα των αρχών της δεκαετίας του ’80.
Το πρώτο του συγκρότημα ήταν οι Obsession, στους οποίους εντάχθηκε το 1980, σε ηλικία 17 ετών. Ακολούθησαν οι Phantom Lord και οι Leather Charm, στους οποίους γνώρισε τον μετέπειτα μπασίστα των Metallica, Ρον ΜακΓκόβνεϊ. 


Το 1981 δημιούργησε τους Metallica μαζί με τον Λαρς Ούλριχ, ολοκληρώνοντας την σύνθεση του συγκροτήματος λίγο αργότερα με την προσθήκη του ΜακΓκόβνεϊ και του κιθαρίστα Ντέιβ Μαστέιν. Το 1982, ο ΜακΓκόβνεϊ αντικαταστάθηκε από τον Κλιφ Μπάρτον και τον Απρίλιο του 1983 ο Κερκ Χάμμετ πήρε την θέση του Μαστέιν, ο οποίος αντιμετώπιζε προβλήματα αλκοολισμού.

Το συγκρότημα έγινε γνωστό ως ένα εκ των σπουδαιότερων της Heavy και Thrash Metal σκηνής, κυκλοφορώντας τους δίσκους «Kill ’em All», «Ride the Lightning» και «Master of Puppets», πριν ο Μπάρτον χάσει την ζωή του σε αυτοκινητιστικό δυστύχημα, το 1986. Την θέση του μπασίστα ανέλαβε ο Τζέισον Νιούστεντ και οι Metallica ηχογράφησαν τα άλμπουμ «…And Justice for All» και «Metallica», γνωρίζοντας τεράστια επιτυχία σε όλο τον κόσμο. Έχουν κερδίσει έξι φορές το βραβείο Γκράμι για την καλύτερη «Μέταλ» ηχογράφηση.


Μέχρι τα μέσα της δεκαετίας του ‘90, ο Χέτφιλντ ηχογραφούσε όλα τα ρυθμικά μέρη των τραγουδιών του συγκροτήματος, αλλά από το «Load» του 1996 και έπειτα αυτή την δουλειά ανέλαβε και ο Χάμμετ, ενώ ο Χέτφιλντ γράφει τις περισσότερες αρμονίες της κιθάρας και τους στίχους των τραγουδιών.

Το 2003, το μπάσο ανέλαβε ο Ρόμπερτ Τρουτζίλο και το συγκρότημα κυκλοφόρησε τον πιο αμφιλεγόμενο δίσκο του με τίτλο «St. Anger». Στο DVD «Some Kind of », το οποίο παρουσιάζει το συγκρότημα κατά τις ηχογραφήσεις του εν λόγω άλμπουμ, φαίνονται τα προβλήματα αλκοολισμού που αντιμετώπιζε ο Χέτφιλντ. Ο Τρουτζίλο εμφανίστηκε ως γκεστ και ο πρώτος επίσημος δίσκος του με τους Metallica ήταν το «Death Magnetic» του 2008, το οποίο σκαρφάλωσε στην κορυφή του Billboard όπως και οι τέσσερις προηγούμενοι δίσκοι του συγκροτήματος πριν από αυτόν.

Στις 4 Απριλίου 2009, εντάχθηκε στο Rock and Roll Hall of Fame μαζί με όλα τα πρώην και νυν μέλη των Metallica, τα οποία είχαν ηχογραφήσει με το συγκρότημα.