Μετά από κάποιες επιτυχίες σε κωμωδίες του Μπρόντγουεϊ ο Γκραντ πήγε στο Χόλιγουντ όπου υπέγραψε συμβόλαιο με την εταιρία παραγωγής Paramount. Το όνομα Κάρι Λόκγουντ που είχε διαλέξει για καλλιτεχνικό ψευδώνυμο δεν άρεσε στους παραγωγούς και τον ανάγκασαν να το αλλάξει. Τότε υιοθέτησε το επίθετο Γκραντ, παρατηρώντας ότι τα αρχικά του ήταν τα ίδια με εκείνα των ονομάτων του Κλαρκ Γκέιμπλ και του Γκάρι Κούπερ ανερχόμενων κινηματογραφικών αστέρων της εποχής.

Οι πρώτες ταινίες που γύρισε ήταν αδιάφορες, με πιο αξιόλογες το Ξανθή Αφροδίτη (Blonde Venus) πλάι στη Μάρλεν Ντίτριχκαι το «Του Φέρθηκε Σκάρτα» πλάι στη σεξοβόμβα Μέι Γουέστ. Το She Done Him Wrong ήταν μεγάλη επιτυχία του 1934 κι έσωσε την Paramount από χρεωκοπία. Την ίδια χρονιά παντρεύτηκε την πρώτη του σύζυγο Βιρτζίνια Τσέριλ, ο γάμος τους όμως δε διήρκεσε πολύ καθώς ένα χρόνο αργότερα οι δυο τους χώρισαν.

Το 1937 υπέγραψε συμβόλαιο με την Columbia και η συμμετείχε στις ταινίες Αόρατο ζεύγος και Διαζύγιο με Προθεσμία τον έκανε αστέρα πρώτου μεγέθους. Ακολούθησαν οι ταινίες: Η Γυναίκα με τη Λεοπάρδαλη, Μαζί σου για πάντα και Κοινωνικά σκάνδαλα με συμπρωταγωνίστρια την Κάθριν Χέπμπορν καθώς και τα: Ποια απ’ τις δυο; και Ξαναπαντρεύομαι τη γυναίκα μου.

Μετά τις συνεργασίες του με την Κάθριν Χέπμπορν κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 30, ο Γκραντ θεωρήθηκε ο καταλληλότερος ηθοποιός για τις σοφιστικέ κομεντί της περιόδου. Πολλές από τις ταινίες που γύρισε κατά τη δεκαετία του 40 ήταν κωμωδίες. Με γνωστότερες το Ανθρώπινη δικαιοσύνη του Τζορτζ Στίβενς, το Αρσενικό και παλιά δαντέλα του Φρανκ Κάπρα και το Ένας Άγγελος στη Γη. Παρά την επιτυχία του, οι μόνες φορές που προτάθηκε για όσκαρ ήταν εκείνες που πρωταγωνίστησε σε μελοδράματα.

Έλαβε την πρώτη του υποψηφιότητα για όσκαρ το 1941 για την ταινία του Τζορτζ Στίβενς Νύχτα γεμάτη έρωτα, έχασε όμως από το Γκάρι Κούπερ. Η δεύτερη υποψηφιότητα που έλαβε ήταν για το Στο διάβα της ζωής το 1944 σε σκηνοθεσία του δραματουργού Κλίφορντ Όντετς, εκείνη τη χρονιά το όσκαρ πήγε στον Μπινγκ Κρόσμπι για την ταινία Ο Δρόμος της Αγάπης. Το 1945 χώρισε και από τη δεύτερη σύζυγό του Μπάρμπαρα Χάτον. Οι δυο τους παρέμειναν φίλοι και μετά το διαζύγιο, όμως οι φήμες που ήθελαν τον Γκραντ αμφισεξουαλικό πλήθαιναν.

Το 1941 ξεκίνησε μια μακρά συνεργασία με τον Άλφρεντ Χίτσκοκ, αρχίζοντας από τις Υποψίες, όπου συμπρωταγωνιστούσε με την Τζόαν Φοντέιν, περνώντας από την Υπόθεση Νοτόριους και από Το Κυνήγι του Κλέφτη, όπου συμπρωταγωνιστούσε με τις Ίνγκριντ Μπέργκμαν και Γκρέις Κέλι αντίστοιχα και καταλήγοντας Στη σκιά των τεσσάρων γιγάντων.

Ο Χίτσκοκ ήθελε τον Γκραντ για τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην ταινία Σχισμένο παραπέτασμα, αλλά ο ίδιος είχε αποφασίσει να αποσυρθεί μετά την ολοκλήρωση των γυρισμάτων του Περπάτα, μην τρέχεις. Έτσι ο Χίτσκοκ προσέλαβε τον Πολ Νιούμαν για να εμφανιστεί στο πλευρό της Τζούλι Άντριους. Η σημαντικότερη υπηρεσία που προσέφερε στον Χίτσκοκ ήταν ότι έπαιζε τους δραματικούς ρόλους με μια δόση κωμωδίας και αστικής εκλέπτυνσης. Ο Γκραντ ήταν ο αγαπημένος ηθοποιός του Χίτσκοκ, ο οποίος ήταν γνωστός για την αντιπάθεια που έτρεφε για τους ηθοποιούς. Κάποτε είχε δηλώσει για τον Γκραντ ότι ήταν ο μοναδικός ηθοποιός που αγάπησε σε ολόκληρή του τη ζωή.

Το 1963 ο Γκραντ πρωταγωνίστησε στην ταινία Ραντεβού στο Παρίσι πλάι στην Όντρεϊ Χέπμπορν και την επόμενη στο Ο γερόλυκος φωνάζει πλάι στην Λέσλι Καρόν. Τελευταία του ταινία έμελλε να είναι το Περπάτα, μην τρέχεις. Το 1965 κλέφτηκε και παντρεύτηκε στο Λας Βέγκας την ηθοποιό Ντάιαν Κάνον με την οποία απέκτησε μια κόρη που γεννήθηκε πρόωρα το 1966, τη Τζένιφερ Γκραντ. Ο γάμος του με την Κάνον έληξε το 1967 όταν οι δυο τους υπέγραψαν τα χαρτιά του διαζυγίου. Στα τέλη της δεκαετίας δέχτηκε μια θέση στο διοικητικό συμβούλιο της εταιρίας καλλυντικών Fabergé, η θέση αυτή σε συνδυασμό με το επιχειρηματικό του μυαλό του απέφερε πολλά εκατομμύρια.