Η Γκράχαμ ξεκίνησε την καριέρα της στο θέατρο και το 1944 έκανε την πρώτη της ταινία για την Metro-Goldwyn-Mayer. Παρά την επιτυχημένη της εμφάνιση στην ταινία του Φρανκ Κάπρα Μια Υπέροχη Ζωή το 1946 τα στελέχη της Metro-Goldwyn-Mayer δεν πίστευαν ότι είχε τη δυνατότητα να κάνει επιτυχία και πούλησαν το συμβόλαιό της στην RKO Pictures.

Από εκεί κι ύστερα η Γκράχαμ συμμετείχε ως επί το πλείστον σε Φιλμ νουάρ και έλαβε την πρώτη της υποψηφιότητα για Όσκαρ Β’ Γυναικείου Ρόλου για την ερμηνεία της στην ταινία του Έντουαρντ Ντμίτρικ Διασταυρούμενα πυρά, βραβείο το οποίο κέρδισε τελικά 5 χρόνια αργότερα. Έγινε αστέρι πρώτου μεγέθους με τις ερμηνείες της στις ταινίες: Διψασμένος για ηδονήΤο Όγδοο ΘαύμαΠύρινος ΕφιάλτηςΤο ανθρώπινο κτήνοςΗ μεγάλη κάψα και Οκλαχόμα, αλλά η καριέρα της άρχισε έπειτα να φθίνει.

Επέστρεψε στο σανίδι, αλλά συνέχισε να εμφανίζεται σε κινηματογράφο και τηλεόραση κυρίως σε δευτερεύοντες ρόλους. Το 1974 της διεγνώσθη καρκίνος του μαστού, αλλά σε λιγότερο από χρόνο και με την κατάλληλη θεραπεία έγινε καλά κι επέστρεψε στο θέατρο. Έξι χρόνια αργότερα όμως ο καρκίνος υποτροπίασε, αλλά η ίδια αρνήθηκε να υποβληθή σε θεραπεία και να δεχτεί τη διάγνωση. Επέλεξε να συνεχίζει να δουλεύει και ταξίδεψε μέχρι την Αγγλία για να εμφανιστεί σε ένα θεατρικό.

Η υγεία της χειροτέρεψε ραγδιαία. Υπέστη περιτονίτιδα αφού υποβλήθη σε θεραπεία που είχε ως σκοπό να της αφαιρέσει υγρό από την κοιλιακή χώρα τον Σεπτέμβριο του 1981. Τον Οκτώβριο του 1981 επέστρεψε στην Νέα Υόρκη όπου κι απεβίωσε. Υπήρξε παντρεμένη τέσσερις φορές κι απέκτησε τέσσερα παιδιά. Δεύτερός της σύζυγος ήταν ο σκηνοθέτης Νίκολας Ρέι με τον οποίο υπήρξε παντρεμένη από το 1948 ως και το 1952 .

Για την προσφορά της στην 7η τέχνη η Γκράχαμ έχει το δικό της αστέρι στη Λεωφόρο της Δόξας του Χόλιγουντ.