Διδάχτηκε βιολί αρχικά από τον πατέρα του, που ήταν ερασιτέχνης μουσικός, αλλά και από άλλους Γενοβέζους βιολιστές. Έδωσε τις πρώτες του συναυλίες στη Γένοβα και στη Φλωρεντία, ενώ στη συνέχεια μετέβη στην Πάρμα όπου συνέχισε τις σπουδές του. Από το 1801 έως το 1807 συνέθεσε μουσική, χρησιμοποιώντας εξαιρετικά πρωτοποριακές για την εποχή μεθόδους, ενώ από το 1808 αφοσιώθηκε στις συναυλίες και απέκτησε μεγάλη φήμη με τις βιρτουόζικες εκτελέσεις του (το βιολί του, ένα Γκουαρνέρι, φυλάσσεται στη Γένοβα). Οι νεωτερισμοί του –που έφεραν το βιολί στο απόγειο των τεχνικών και ηχητικών δυνατοτήτων του– δεν είχαν μόνο δεξιοτεχνική αξία, αλλά θεωρούνται επίσης μέχρι σήμερα ένα εξαιρετικά τολμηρό έργο που αφορούσε την έρευνα νέων εκφραστικών μέσων και το οποίο κατέστησε τον Παγκανίνι ηγέτη της νεότερης σχολής βιολιού.

Η ζωή του Παγκανίνι ήταν περιπετειώδης και άστατη, ενώ κάποιοι έφτασαν στο σημείο να τον χαρακτηρίσουν ως «διαβολικό πλάσμα». Ο Παγκανίνι, ο οποίος για τις ανάγκες των συναυλιών του ταξίδεψε στις διάφορες ιταλικές πόλεις αλλά και στην Ευρώπη, είχε θυελλώδεις ερωτικές περιπέτειες (από τη σχέση του με τη χορεύτρια Αντόνια Μπιάνκι απέκτησε τον μοναδικό του γιο, Ατσίλιο) και ανέπτυξε φιλία με διάσημες προσωπικότητες, όπως ο βιολιστής Κρόιτσερ, ο Ροσίνι, ο Φόσκολο, ο Μόντι και ο Μπερλιόζ.

Από τις συνθέσεις του, ξεχωρίζουν τα 24 καπρίτσια για σόλο βιολί, που αποτελούν το σημαντικότερο σε καλλιτεχνική αξία έργο του, τα 5 κοντσέρτα για βιολί και ορχήστρα, από τα οποία το ένα (σε Σι μινόρε, έργο 7) περιέχει το περίφημο ροντό Η Καμπανέλα, οι παραλλαγές στο Καρναβάλι της Βενετίας, η παραλλαγή Οι μάγισσες σε θέμα του Φραντς Σουσμάγερ, άλλες παραλλαγές σε μουσική του Ροσίνι, καθώς και το περίφημο Μότο περπέτουο.

Ο Παγκανίνι σπάνια ασχολήθηκε με τη διδασκαλία. Μεταξύ των μαθητών του ήταν ο Ερνέστο Καμίλο Σιβόρι, ο οποίος διέπρεψε ως βιολιστής.