Η Πίκφορντ αφού γνώρισε κάποια επιτυχία στο θέατρο, όπου έπαιξε για πρώτη φορά σε ηλικία πέντε ετών, το 1909 μεταπήδησε στον κινηματογράφο, με ένα συμβόλαιο που υπέγραψε με τον σκηνοθέτη Ντέιβιντ Γουόρκ Γκρίφιθ. Ήταν από τις πρώτες σταρ του Χόλιγουντ που έκανε πράξη το αμερικανικό όνειρο, ξεκινώντας ορφανή και από φτωχή οικογένεια για να κατακτήσει σε λιγότερο από δύο δεκαετίες την κορυφή και να γίνει μια από τις πιο αγαπημένες ηθοποιούς των πρώτων χρόνων του κινηματογράφου. Ξανθιά και μικροκαμωμένη, με ένα πρόσωπο ιδιαίτερα κατάλληλο για ρόλους ενζενί, η Πίκφορντ ζωντάνεψε ένα τύπο κοπελίτσας γεμάτης γλύκα, χάρη και αρετή, με άλλα λόγια τη γυναίκα που, τουλάχιστον εκείνη την εποχή, κάθε άντρας θα ήθελε να παντρευτεί. Το κοινό γοητεύτηκε αμέσως και την αγάπησε τόσο, ώστε θεωρείται η πρώτη περίπτωση βεντέτα στην ιστορία του κινηματογράφου.

Γνωστή ως η «αρραβωνιαστικιά της Αμερικής», η Πίκφορντ γνώρισε για πολλά χρόνια την απόλυτη καταξίωση. Παράλληλα, δραστηριοποιήθηκε και στις κινηματογραφικές επιχειρήσεις, καθώς το 1919 έγινε ένα από τα τέσσερα ιδρυτικά μέλη της εταιρείας United Artists που εξελίχθηκε σε οικονομικό κολοσσό του χώρου. Οι άλλοι τρεις ήταν ο σκηνοθέτης Ντέιβιντ Γουόρκ Γκρίφιθ και οι ηθοποιοί Τσάρλι Τσάπλιν και Ντάγκλας Φέρμπανκς. Με τον τελευταίο παντρεύτηκαν την ίδια χρονιά (1919) για να χωρίσουν 16 χρόνια αργότερα.

Η Πίκφορντ κέρδισε το βραβείο Όσκαρ για την ερμηνεία της στην ταινία Κοκέτα (1929), που ήταν η πρώτη ομιλούσα ταινία της, ενώ το 1975 τιμήθηκε ξανά με Όσκαρ για τη συνολική προσφορά της στον κινηματογράφο. Συνολικά εμφανίστηκε σε περισσότερες από 70 ταινίες, ανάμεσα στις οποίες ξεχωρίζουν: Η μικρή δασκάλα (1909), Μαντάμ Μπατερφλάι (1915), Ο Μπαμπα-Μακροπόδης (1919), Πολυάννα (1920), Το ημέρωμα της στρίγκλας (1929), Μυστικά (1933), κ.ά.