Η Χόλιντεϊ ξεκίνησε την καριέρα της κάνοντας εμφανίσεις σε νυχτερινά κέντρα πριν κάνει το ντεμπούτο της στον κινηματογράφο το 1944 και στο Μπρόντγουεϊ το 1945. Ο ρόλος της απατημένης συζύγου στην σοφιστικέ κομεντί «Από το Πλευρό του Αδάμ», όπου εμφανίστηκε πλάι στους Σπένσερ Τρέισι και Κάθριν Χέπμπορν της χάρισε αναγνωρισιμότητα κι ένα χρόνο αργότερα ανέλαβε το ρόλο της Μπίλι Ντόουν, που είχε ήδη ερμηνεύσει στο Μπρόντγουεϊ το 1946, στην κωμωδία του 1950 «Γεννημένη Χθες». Η ερμηνεία της στην ταινία της χάρισε το Όσκαρ Α’ Γυναικείου Ρόλου και τη Χρυσή Σφαίρα Καλύτερης Γυναικείας Ερμηνείας σε Δράμα.

Το 1952 η ηθοποιός κλήθηκε να καταθέσει ενώπιον της Επιτροπής Αντιαμερικανικών Δραστηριοτήτων του Κογκρέσου για τη ανάμειξή της με το Κομμουνιστικό Κόμμα.

Η Χόλιντεϊ δεν εξορίστηκε από το Χόλιγουντ, αλλά εξορίστηκε τόσο από το ραδιόφωνο όσο και από την τηλεόραση.