O Μάικ Νίκολς, γεννήθηκε στο Βερολίνο το 1931 και το πραγματικό του όνομα είναι Μίχαελ Ίγκορ Πεσκόβσκι. Ο πατέρας του ήταν Ρώσος γιατρός και διανοούμενος, εβραϊκής καταγωγής που γνώριζε τον Βλαντιμίρ Ναμπόκοφ και τον Μπόρις Παστερνάκ. Το 1939, η οικογένεια του Νίκολς αναγκάστηκε να μεταναστεύσει στις Η.Π.Α. για να ξεφύγει από τη συμφορά του Ναζισμού. Η οικογένειά του εγκαταστάθηκε στο Μανχάτταν, όπου ο πατέρας του άνοιξε ένα επιτυχημένο ιατρείο. Το 1944ο Νίκολς έλαβε την αμερικανική υπηκοότητα.

Το 1950 εισήγθη στην ιατρική στο πανεπιστήμιο του Σικάγο. Όσο βρισκόταν στο Σικάγο, ο Νίκολς το έσκαγε από τα μαθήματα για να ασχολείται με θεατρικές δραστηριότητες, έτσι γνώρισε την ηθοποιό Ιλέιν Μέι. Το 1954 ο Νίκολς παράτησε την ιατρική κι επέστρεψε στη Νέα Υόρκη όπου εισήγθη στο Actor’s Studio και διδάχτηκε δράμα από τον Λι Στράσμπεργκ.

Στα μέσα της δεκαετίας του ’50 δημιούργησε με την Ιλέιν Μέι κι άλλους μια ομάδα αυτοσχεδιασμού κι άρχισε να σκηνοθετεί κωμωδίες που καυτηρίαζαν την κοινωνία της εποχής και ασκούσαν κριτική, πράγμα που επρόκειτο να χαρακτηρίσει και τις μετέπειτα ταινίες του.

Το 1966 έκανε το σκηνοθετικό του ντεμπούτο, σε ηλικία 35 ετών, γυρίζοντας την ταινία Ποιος Φοβάται τη Βιρτζίνια Γουλφ; που χάρισε στην Ελίζαμπεθ Τέιλορ το δεύτερό της Όσκαρ Α’ Γυναικείου Ρόλου. Το Ποιος Φοβάται τη Βιρτζίνια Γουλφ; έλαβε δεκατρείς υποψηφιότητες για βραβείο Όσκαρ κι ο σκηνοθέτης ήταν υποψήφιος για Όσκαρ Σκηνοθεσίας για την πρώτη του ταινία. Την επόμενη χρονιά η ταινία Ο Πρωτάρης  έκανε τεράστια εμπορική επιτυχία και του χάρισε το Όσκαρ Σκηνοθεσίας. Η ταινία χάρισε επίσης παγκόσμια αναγνωρισιμότητα στον Ντάστιν Χόφμαν.

Το 1970 γύρισε την αντιμιλιταριστική σάτιρα Catch 22 που σε αντίθεση με τις δυο προηγούμενες δε θεωρήθηκε επιτυχημένη, παρά τη συμμετοχή σε αυτήν των ηθοποιών Όρσον Γουέλς, Άλαν Άρκιν, Άντονι Πέρκινς και Μάρτιν Μπαλσαμ. Την επόμενη χρονιά γύρισε την ταινία Η Γνωριμία της Σάρκας μια ταινία που απέπνεε έντονο ερωτισμό με πρωταγωνιστές τους Τζακ Νίκολσον, Κάντις Μπέργκεν, Αν Μάργκρετ και Αρτ Γκαρφάνκελ. Ο σκηνοθέτης επρόκειτο να συνεργαστεί άλλες δυο φορές με τον Νίκολσον, το 1975 για την ταινία Οι Προικοθήρες και το 1994 για την ταινία Γουλφ.

Το 1984 σκηνοθέτησε την ταινία Η Εξαφάνιση της Κάρεν Σίλκγουντ (Silkwood) με πρωταγωνίστρια τη Μέριλ Στριπ στο ρόλο μιας εργαζόμενης σε πυρηνικό αντιδραστήρα, που αγωνίζεται για τη ζωή τόσο των συνεργατών της, όσο και τη δική της. Η συνεργασία του Νίκολς με τη Στριπ επαναλήφθηκε το 1990, όταν οι δυο τους συνεργάστηκαν για την ταινία Φλερτάροντας τη Ζωή. Στην ταινία συμμετείχε επίσης η Σίρλεϊ ΜακΛέιν στο ρόλο της μητέρας της Στριπ.

Την επόμενη χρονιά σκηνοθέτησε τους Χάρισον Φορντ και Ανέτ Μπένινγκ στην ταινία Σχετικά με τον Χένρι. Το 1996 επανεκτέλεσε την ταινία του Εντουάρντο Μολινάρο Το Κλουβί με τις Τρελές, που προβλήθηκε με τίτλο Φτερά και Πούπουλα και πρωταγωνιστές τους Ρόμπιν Γουίλιαμς και Τζιν Χάκμαν. Το 1998 σκηνοθέτησε τους Τζον Τραβόλτα, Έμμα Τόμσον και Κάθι Μπέιτς στην ταινία Όλες οι Γυναίκες του Προέδρου, εμπνευσμένη από το σκάνδαλο Λεβίνσκι.

Πιο πρόσφατες αξιομνημόνευτες ταινίες του σκηνοθέτη είναι οι: Εξ Επαφής με τους Τζούλια Ρόμπερτς, Νάταλι Πόρτμαν, Τζουντ Λο και Κλάιβ Όουεν και Παιχνίδια Εξουσίας με τους Τομ Χανκς και Τζούλια Ρόμπερτς. Μέγαλη επιτυχία γνώρισε επίσης η τηλεοπτική σειρά Ο Θεός Ξέχασε τον Παράδεισο με τον Αλ Πατσίνο και τη Μέριλ Στριπ. Συνολικά στην καριέρα του ο σκηνοθέτης έχει λάβει 4 υποψηφιότητες για Όσκαρ Σκηνοθεσίας κι έχει κερδίσει ένα.

Πέθανε την 19η Νοεμβρίου 2014.