Αφού έλαβε καλές κριτικές για την εμφάνισή του στη θεατρική παράσταση The Last Mile στο Λος Άντζελες το 1930, υπέγραψε συμβόλαιο με την Metro-Goldwyn-Mayer και είδε το άστρο του να ανατέλλει. Πριν υπογράψει συμβόλαιο με την MGM, είχε ήδη στο ενεργητικό του ένα αποτυχημένο δοκιμαστικό για τη Warner, όπου είχε απορριφθεί από τον παραγωγό Ντάριλ Φ. Ζάνουκ, λόγω των μεγάλων του αυτιών. Ο πρώτος του κινηματογραφικός ρόλος ήταν σε ένα γουέστερν χαμηλού προϋπολογισμού, με τίτλο The Painted Desert, όπου υποδυόταν έναν κακοποιό.

Μετά την προβολή της ταινίας στα γραφεία της Metro, έφτασαν χιλιάδες γράμματα θαυμαστριών και σιγά σιγά η εταιρία άρχισε να τον προωθεί όλο και περισσότερο. Το 1931 γύρισε συνολικά 12 ταινίες και συνεργάστηκε με τη Γκρέτα Γκάρμπο, τη Τζόαν Κρόφορντ, τη Τζιν Χάρλοου και τη Μύρνα Λόι. Μέσα σε διάστημα τριών ετών, είχε γίνει ο πιο εμπορικός ηθοποιός της Αμερικής, είχε κερδίσει όσκαρ Α’ ανδρικού ρόλου και τον αποκαλούσαν βασιλιά του Χόλιγουντ.

Βέβαια ένα χρόνο πριν γυρίσει την πρώτη του ταινία χώρισε την Τζοζεφίν Ντίλον, για να παντρευτεί ένα χρόνο αργότερα την κοσμική Ρία Φράνκλιν Πρέντις Λούκας Λάνγκαμ. Κατά τη διάρκεια των γυρισμάτων της ταινίας Η ταξιδιώτης, σύναψε ερωτική σχέση με την Τζόαν Κρόφορντ, τότε παντρεμένη με τον Ντάγκλας Φέρμπανκς το νεώτερο. Ιστορικοί του κινηματογράφου σχολίασαν τη σχέση χρόνια αργότερα, ως τη σχέση που παραλίγο να κάψει το Χόλιγουντ. Ο Λούι Μπι Μάγιερ τους απείλησε με απόλυση σε περίπτωση που δεν τη διέκοπταν. Ο Γκέιμπλ δήλωσε χρόνια αργότερα ότι η Κρόφορντ ήταν η αγαπημένη του συμπρωταγωνίστρια, ενώ δε συμπαθούσε καθόλου τη Γκάρμπο.

Στα τέλη του 1931 συμμετείχε στην ταινία Ελεύθερες ψυχές (A Free Soul), πλάι στον παλιό του φίλο Λάιονελ Μπάριμορ και τη σύζυγο του παραγωγού της MGM, Νόρμα Σίρερ, με την οποία απέκτησε φιλικές σχέσεις. Στην ταινία, όπου υποδυόταν έναν παλιάνθρωπο την χαστούκιζε. Συνέπεια εκείνου το χαστουκιού ήταν να μην ξαναπαίξει δευτερεύοντα ρόλο. Το περιοδικό Hollywood Reporter έγραψε για εκείνον: «Ένα ανερχόμενο αστέρι έχει γεννηθεί και γνώμη μας είναι ότι θα επισκιάσει κάθε άλλο άστρο … Δεν έχουμε ξαναδεί το κοινό να εκφράζει τόσο θαυμασμό για άλλον ηθοποιό, όσο για τον Κλαρκ Γκέιμπλ όταν εμφανίζεται στην οθόνη».

Όσα παίρνει ο άνεμος

Παρά την απροθυμία του να παίξει το ρόλο του Ρετ Μπάτλερ, Γκέιμπλ είναι γνωστός μέχρι και σήμερα για την ερμηνεία του στο Όσα παίρνει ο άνεμος (Gone With The Wind, 1939), που του χάρισε την τρίτη του υποψηφιότητα για Όσκαρ Α’ ανδρικού ρόλου. Η σύζυγός του Κάρολ Λόμπαρντ ήταν η πρώτη που του πρότεινε να υποδυθεί το Ρετ Μπάτλερ, όταν αγόρασε τον ένα αντίτυπο του μπεστ σέλερ, το οποίο ο Γκέιμπλ αρνήθηκε να διαβάσει.

Από την κυκλοφορία του μυθιστορήματος, τόσο το κοινό όσο και ο παραγωγός της ταινίας Ντέιβιντ Ο’ Σέλζνικ ήθελαν το Γκέιμπλ για αυτό το ρόλο. Αλλά επειδή ο Σέλζνικ δεν είχε στην κατοχή της νεοσύστατης εταιρίας του, κανέναν μεγάλο αστέρα της εποχής, έπρεπε να πάρει ηθοποιό από άλλο στούντιο. Έτσι ο Σέλζνικ προσέγγισε πρώτα τον Γκάρι Κούπερ για να του προτείνει το ρόλο. Όταν ο Κούπερ απέρριψε το ρόλο του Ρετ Μπάτλερ, λέγεται πως είπε ότι το Όσα παίρνει ο άνεμος επρόκειτο να είναι η μεγαλύτερη αποτυχία στην ιστορία του Χόλιγουντ.

Ο Σέλζνικ ήταν πλέον αποφασισμένος να προσλάβει Γκέιμπλ και προσπαθούσε να βρει κάποιον τρόπο για να τον δανειστεί από την Metro-Goldwyn-Mayer. Στο μεταξύ ο Γκέιμπλ είχε αποφασίσει να δεχτεί το ρόλο, μη θέλοντας να απογοητεύσει το κοινό που τον είχε ταυτίσει με τον Μπάτλερ. Έχοντας πλέον δεχτεί το ρόλο ο Γκέιμπλ είπε: Νομίζω ότι καταλαβαίνω πλέον πως αισθάνεται η μύγα που βρίσκεται αιχμάλωτη στον ιστό αράχνης. Το Όσα παίρνει ο άνεμος ήταν η πρώτη έγχρωμη ταινία στην καριέρα του Γκέιμπλ.

Κατά τη διάρκεια των γυρισμάτων της ταινίας, η συμπρωταγωνίστριά του Βίβιαν Λι παραπονέθηκε για δυσοσμία του στόματος του Γκέιμπλ, η οποία είχε προφανώς προκληθεί από τα ψεύτικα του δόντια. Σε γενικές γραμμές όμως τα πηγαίνανε καλά μεταξύ τους. Η διασημότερη ατάκα του Γκέιμπλ στην ταινία ήταν το Ειλικρινά, αγαπητή μου, δεν δίνω δεκάρα.

Ο Γκέιμπλ σύναψε επίσης φιλία με τη αφρο-αμερικάνα ηθοποιό Χάτι Μακ Ντάνιελ. Στη σκηνή στην οποία οι δυο τους γιορτάζουν τη γέννηση της κόρης της Σκάρλετ και του Ρετ, ο Γκέιμπλ έβαλε στο ποτήρι της αληθινό αλκοόλ. Επίσης απείλησε να μην παρευρεθεί στην πρεμιέρα της ταινίας στην Ατλάντα, σε περίπτωση που δεν επέτρεπαν στη Μακ Ντάνιελ να είναι παρούσα εκεί. Οι δυο τους παρέμειναν φίλοι μέχρι και το θάνατο της Μακ Ντάνιελ το 1952.

Η ταινία έγινε τεράστια επιτυχία και αποτελεί μέχρι και σήμερα έναν από τους ακρογωνιαίους λίθους στην ιστορία του παγκόσμιου κινηματογράφου. Βραβεύτηκε με οχτώ όσκαρσυν δυο τιμητικά, αλλά ο Κλαρκ Γκέιμπλ που βρέθηκε για τρίτη φορά υποψήφιος για όσκαρ Α’ ανδρικού ρόλου, έχασε από τον Ρόμπερτ Ντόνατ που κέρδισε το βραβείο για την ταινία Αντίο, Ωραία Νιάτα (Goodbye Mr Chips!).

Κάμποσα χρόνια αργότερα, ο Γκέιμπλ, δήλωσε ότι κάθε φορά που η καριέρα του θα βρισκόταν σε ύφεση, μια επανέκδοση του Όσα παίρνει ο άνεμος αρκούσε για να αναβιώσει τη δημοτικότητά του. Ο Γκέιμπλ συνέχισε να εμφανίζεται σε ταινίες, για το υπόλοιπο της ζωής του, ως πρωταγωνιστής. Επιπλέον, είχε πρωταγωνιστήσει σε τρεις ταινίες που κέρδισαν το Όσκαρ Καλύτερης Ταινίας.