Ο Μπάριμορ ξεκίνησε τη συμμετοχή του σε ταινίες το 1911, όταν συνεργάστηκε για πρώτη φορά με το θρυλικό σκηνοθέτη Ντέιβιντ Ουόρκ Γκρίφιθ. Ο ηθοποιός ακολούθησε την κινηματογραφική πορεία του θείου του Σίντνεϊ Ντρου κάνοντας το ντεμπούτο του στη βωβή ταινία του Γκρίφιθ The Battle κι ακολούθησαν κι άλλες συμμετοχές του σε ταινίες του σκηνοθέτη, ενώ το 1917 ανέλαβε κι ο ίδιος τη σκηνοθεσία μιας ταινίας σκηνοθετώντας την αδελφή του Έθελ στην ταινία Life’s Whirlpool.

Το 1920, ο Μπάριμορ επανέλαβε το ρόλο που είχε ερμηνεύσει στο θέατρο, για λογαριασμό της εταιρίας Paramount στην ταινία The Copperhead. Η φιλία του με τον Λούι Μπι Μάγιερ, τον οδήγησε σε συμβόλαιο με την Metro-Goldwyn-Mayer, μια εταιρία για την οποία γύρισε πολλές βωβές ταινίες κατά τη δεκαετία του ’20, εκ των οποίων οι περισσότερες σήμερα θεωρούνται χαμένες. Το 1924 συνεργάστηκε ξανά με το Γκρίφιθ συμμετέχοντας στην ταινία του 1924 America, ενώ συμμετείχε για τελευταία φορά σε ταινία του σκηνοθέτη το 1928, αναλαμβάνοντας τον πρωταγωνιστικό ρόλο στο Drums of Love.

Το 1924, ο Μπάριμορ παντρεύτηκε την πρώην ερωμένη του αδελφού του, Αϊρίν Φένγουικ και μετά το γάμο οι δυο τους πήγαν στη Ρώμη όπου ο ηθοποιός γύριζε την ταινία The Eternal City συνδυάζοντας δουλειά με το μήνα του μέλιτος. Την ίδια χρονιά πήγε στη Γερμανία για να συμμετάσχει στην ταινία του Χέρμπερτ Γουίλκοξ Decameron Nights.

Μετά το 1926 δούλεψε σχεδόν αποκλειστικά για την εταιρία Metro-Goldwyn-Mayer έχοντας ως συμπρωταγωνιστές τους μεγαλύτερους αστέρες της εταιρίας (Τζον Γκίλμπερτ, Γκρέτα Γκάρμπο, Λον Τσάνεϊ, Τζιν Χάρλοου, Μαρί Ντρέσλερ, Σπένσερ Τρέισι, Γουάλας Μπίρι, Νόρμα Σίρερ και Κλαρκ Γκέιμπλ. Το 1928, η εταιρία του επέτρεψε να συμμετάσχει στην ταινία Η Ανθρώπινη Αδυναμία του Ραούλ Γουόλς, όπου συμπρωταγωνίστησε με την Γκλόρια Σουόνσον, ενώ την ίδια χρονιά το πέρασμα από τις βωβές στις ομιλούσες ταινίας ήταν γεγονός κι εκείνος με την υπέροχη φωνή του δε συνάντησε καμιά δυσκολία στο να προσαρμοστεί στην αλλαγή.

Το 1929 σκηνοθέτησε την ταινία Madame X με τη Ρουθ Τσάτερτον κι έλαβε υποψηφιότητα για Όσκαρ Σκηνοθεσίας, ενώ την επόμενη σκηνοθέτησε τους Σταν Λόρελ κι Όλιβερ Χάρντι στην ταινία Ο Έρως των Τσιγγάνων. Πέρα από την πορεία του ως σκηνοθέτης η καριέρα του στο χώρο της υποκριτικής συνεχιζόταν.

Το 1931 εμφανίστηκε στην ταινία Ελεύθερες Ψυχές πλάι στη Νόρμα Σίρερ και τον Κλαρκ Γκέιμπλ, σε ένα ρόλο που του χάρισε το Όσκαρ Α’ Ανδρικού ρόλου. Την επόμενη χρονιά υποδύθηκε τον Ρασπούτιν στην ταινία Το Λυκόφως των Τσάρων πλάι στα αδέλφια του Έθελ και Τζον. Έπειτα συνέχισε την επιτυχημένη του πορεία στο χώρο του κινηματογράφου υποδυόμενος το ρόλο κυρίως συμπαθητικών και καλόκαρδων ηλικιωμένων ανδρών. Εμφανίστηκε στις ταινίες Γκραντ ΟτέλΔείπνο στις ΟκτώΔαυίδ ΚόππερφιλδΔαίμονες των κυμάτωνΔε θα τα Πάρεις Μαζί σουΑπ’ Όταν Έφυγες και Στη βοή της καταιγίδος.

Στα τέλη της δεκαετίας του ’30, κατά τη διάρκεια των γυρισμάτων της κινηματογραφικής σειράς ταινιών, με πρωταγωνιστή τον γιατρό Κιλντέαρ, ο Μπάριμορ έπεσε κι έσπασε τη λεκάνη του κι αναγκάστηκε να χρησιμοποιήσει αναπηρικό καρότσι. Η συνύπαρξη όμως χρόνιας αρθρίτιδας εμπόδισε την ανάρρωση κι ο ηθοποιός έμεινε καθηλωμένος στο καροτσάκι για το υπόλοιπο της ζωής του.

Τελευταία του κινηματογραφική εμφάνιση ήταν στην ταινία της Metro-Goldwyn-Mayer Τα Μονοπάτια της Δόξας (Main Street to Broadway) το 1953.