Το 1864, ο Τουαίην μετακόμισε στο Σαν Φρανσίσκο, όπου εργάστηκε για αρκετές τοπικές εφημερίδες. Τον επόμενο χρόνο σημείωσε την πρώτη του λογοτεχνική επιτυχία ολοκληρώνοντας ένα σατιρικό σύντομο διήγημα στα πλαίσια μιας συλλογής κειμένων του Artemus Ward. Ο Τουαίην υπέβαλε το έργο του καθυστερημένα και τελικά δεν αποτέλεσε μέρος της συλλογής, ωστόσο ο εκδότης φρόντισε να δημοσιευτεί το κείμενο στην εφημερίδα Saturday Press.

Το διήγημα, με τον πρωτότυπο τίτλο «Jim Smiley and his Jumping Frog», γνωστό σήμερα ως «The Celebrated Jumping Frog of Calaveras County» είχε σημαντική απήχηση και στη συνέχεια επανατυπώθηκε και μεταφράστηκε. Ο εκδότης της Atlantic Monthly, James Russell Lowell, περιέγραψε το έργο του Τουαίην ως «το καλύτερο δείγμα χιομουριστικής λογοτεχνίας της Αμερικής.»

Την Άνοιξη του 1866, ως απεσταλμένος της εφημερίδας Sacramento Union, ταξίδεψε στις νήσους Σάντουιτς (σημερινή Χαβάη) προκειμένου να γράψει μια σειρά από ταξιδιωτικά άρθρα. Με την επιστροφή του στο Σαν Φραντσίσκο, μετά από προτροπή του εκδότη John McComb (της εφημερίδας Alta California) αλλά και ωθούμενος από την απήχηση των κειμένων του, ο Τουαίην αποφάσισε να παραχωρήσει μία σειρά διαλέξεων, που τον καταξίωσαν ως ικανό ομιλητή.

Το 1867, ο Τουαίην έπεισε τον McComb να χρηματοδοτήσει ένα δεύτερο ταξίδι του, αυτή τη φορά στην Ευρώπη και την Μέση Ανατολή. Τα ταξιδιωτικά κείμενα του, δημοσιεύτηκαν στην εφημερίδα Alta California με μεγάλη απήχηση, ενώ αποτέλεσαν επιπλέον την βάση για το πρώτο βιβλίο του Τουαίην, The Innocents Abroad, δημοσιευμένο το 1869, και το οποίο πρόσφερε στον συγγραφέα του σημαντική αναγνώριση από το κοινό.

Η λογοκρισία του Χακ Φιν

Το μυθιστόρημα Χάκλμπερυ (Χακ) Φιν εκδόθηκε για πρώτη φορά στη Βρετανία τον Δεκέμβριο του 1884 και στις ΗΠΑ το επόμενο έτος. Περιγράφει τις περιπέτειες ενός λευκού έφηβου (Χακ Φιν) κατώτερης κοινωνικής τάξης, που φεύγει από το σπίτι του για να απαλλαγεί από τον μέθυσο και βίαιο πατέρα του, παρέα με έναν δραπέτη δούλο, τον Τζιμ. Ο Τουαίην στο μυθιστόρημα χρησιμοποιεί τη λαϊκή γλώσσα της εποχής του και, μεταξύ άλλων, επαναλαμβάνει πάνω από 200 φορές τη λέξη «νέγρος».

Το έργο ήδη από το 1885 δέχτηκε αρνητική κριτική από τους λευκούς λόγω της χυδαίας γλώσσας και της ανηθικότητάς του, οπότε χαρακτηρίστηκε έως και “αληθινό σκουπίδι”, και εξαιρέθηκε από κάποιες δημόσιες βιβλιοθήκες. Εν τούτοις, ο Έρνεστ Χέμινγουεϊ το έχει χαρακτηρίσει ως τη βάση όλης της σύγχρονης αμερικανικής λογοτεχνίας. Στις τελευταίες δεκαετίες του 20ου αιώνα το έργο δέχτηκε νέα κριτική ως ρατσιστικό, και απαγορεύθηκε σε ορισμένα σχολεία των ΗΠΑ, όπου προηγουμένως εχρησιμοποιείτο ως βοηθητικό βιβλίο.

 Σε νεώτερες αγγλόφωνες εκδόσεις του μυθιστορήματος έχει αντικατασταθεί η λέξη «νέγρος» με το «σκλάβος»και έχει παραληφθεί η λέξη «injun», που αναφερόταν στους ιθαγενείς της Αμερικής. Η απαγόρευση του βιβλίου σε σχολείο της Φιλαδέλφεια «από έναν πολιτικά ορθό όχλο» κρίθηκε αρνητικά, και χαρακτηρίστηκε “λογοκρισία” από εκπρόσωπο του Γραφείου Πνευματικής Ελευθερίας της Αμερικανικής Ένωσης Βιβλιοθηκών.